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2024-07-24
研究背景
在事故和战场中，及时控制出血是防止过度失血和降低高死亡率的关键。尽管传统的止血材料如棉纱布、胶原海绵和明胶绷带在控制外部出血方面已被证实有效，但面对不规则形状、深度和不可压缩的伤口，迫切需要更坚固的止血剂来实现快速止血。形状记忆泡沫和海绵因易于压缩和耐用性，展现出作为止血剂的巨大潜力，能够适应填充深层不可压缩的伤口。此外，市售的微型纤维素海绵可以直接应用于伤口空腔，加速止血作用。然而，这些材料也存在一些局限性。例如，由聚氨酯和巯基环氧树脂等物质衍生的聚合物泡沫的吸收能力有限，膨胀相对较慢，使得它们不太适合快速止血。另一方面，尽管商业微型纤维素海绵在用户操作上更为友好，但由于缺乏广泛的互连多孔网络，限制了其血液吸收能力。此外，使用这些海绵通常需要进行侵入性手术，以便在止血后取出每个迷你海绵，这增加了治疗的复杂性和风险。因此，开发新型止血材料，既能快速吸收血液，又能适应不规则伤口形状，同时易于移除，是当前止血材料研究的重要方向。
研究成果
近日，新加坡南洋理工大学N.-J. Cho、美国麻省理工学院S. Suresh、韩国CHA大学S. Jung联合报道了一种生物安全的花粉冷冻凝胶用作高效的止血剂，不需要任何有害的交联剂，用于治疗深层且不可压缩的伤口。通过一种简单且能耗低的方法，成功制备了具有稳定大孔结构的花粉冷冻凝胶，这得益于非致敏植物花粉的独特微观层次结构和化学成分。研究表明，花粉冷冻凝胶在2s内表现出快速的水/血液触发的形状记忆特性。由于其固有的纳米/微米层次结构和花粉表面丰富的化学官能团，花粉冷冻胶在小鼠肝脏穿透模型中显示出有效的止血性能。更重要的是，使用后易于去除。总的来说，这项工作中的自交联花粉冻凝胶为深层不可压缩伤口的初步治疗开辟了潜在的临床应用框架。相关研究工作以“Plant-Based Shape Memory Cryogel for Hemorrhage Control”为题发表在国际顶级期刊《Advanced Materials》上。
研究内容
图1. 花粉冷冻凝胶的示意图。该图说明了如何通过压缩驱动的自交联制备花粉冻凝胶，并展示了它们作为止血剂治疗不可压缩的深部伤口的应用。
图2. 水合状态下花粉冷凝胶的力学性能。(a)不同含水量的花粉微凝胶制备的水合花粉冷凝胶的杨氏模量比较;(b)不同培养时间的水合花粉冻凝胶的杨氏模量;(c-e)在20%、40%、60%和80%的单轴压缩应变下，经过第一次、第十次和第五十次循环压缩的浦冷凝胶的应力-应变曲线;(f)最大压缩应力随压缩循环次数的变化。
图3. 花粉冷冻凝胶的制备方法和表征。(a)花粉冷冻凝胶形成过程中样品的制备过程和四种状态，包括颗粒状花粉微凝胶、冷冻花粉微凝胶，乙醇交换花粉微凝胶和大孔花粉冷冻凝胶;(b)不同放大倍数下四种不同状态样品的场发射扫描电子显微镜(FESEM)图像;(c) 四种不同状态的样品的傅里叶变换红外光谱(KBr FTIR)分析;(d)压缩驱动自交联法从颗粒状花粉微凝胶制备花粉冷凝胶的原理图。
图4. 自交联法制备的花粉冻凝胶的体外吸水和血液(抗凝剂小鼠血液)吸收性能。(a)吸水能力-时间动态曲线;(b)花粉冷冻凝胶的吸水率与不同培养时间的关系;(c)血液吸收能力-时间动态曲线;(d)花粉冷冻凝胶的血液吸收率与不同孵育时间的关系;(e)花粉冷冻凝胶和其他市售产品(即棉纱布、CELOX纱布和胶原蛋白)之间血液吸收能力比较;(f)花粉冷冻凝胶和其他市售产品之间血液吸收时间的比较;(g)FESEM图像显示了所制备的花粉冷冻凝胶的微/纳米层次结构，以及吸收水和血液前后的冷冻凝胶。
图5. 自交联法制备的花粉冻凝胶的形状记忆性能。在KOH中不同孵育时间后制备的单轴压缩水合冻凝胶在重新吸水后的(a)高度形状恢复率和(b)形状恢复时间;在KOH中不同孵育时间后制备的单轴压缩水合冷冻凝胶在吸收血液(抗凝小鼠血液)后的(c)高度形状恢复率和(d)形状恢复时间。
图6. 花粉冻凝胶的生物学特性。(a)花粉冻凝胶和其他商业产品(即棉纱布、CELOX纱布和胶原海绵)凝血指数值的比较;(b)FESEM图像显示了红细胞(RBC)和血小板在花粉冷冻凝胶和其他商业产品的不同放大倍数;(c)不同浓度的花粉冷冻凝胶分散液在PBS溶液中的溶血率;(d)花粉冷冻凝胶与L929细胞在不同细胞培养时间(包括1天、3天和5天)的细胞相容性评估;(e)在花粉冷冻凝胶上培养1、3、7和14天的L929细胞的荧光显微镜图像。
图7.花粉冻凝胶在正常小鼠肝损伤伤口模型中的体内止血能力评估。(a)小鼠肝穿孔伤口模型止血实验过程的示意图;(b)空白(不含止血剂)、CELOX颗粒、CELOX纱布、棉纱布、胶原海绵和花粉冻凝胶的止血效果照片;(c)总失血量和d)花粉冷冻凝胶与空白和其他商业产品的止血时间的比较;(e)花粉冷冻凝胶的止血机制描述：物理策略(分级高表面粗糙度)和化学策略(表面羧基和羟基)。
结论与展望
这项研究开发了一种基于花粉的冷冻凝胶作为止血剂，通过压缩驱动花粉微凝胶颗粒的自交联来治疗不可压缩的出血。该过程得益于颗粒结构的紧密堆积和花粉微凝胶颗粒在微观和纳米尺度上的分级形态，并消除了对可能对人体健康有害的额外交联剂的需求，确保了凝胶的生物安全性。花粉冻凝胶在水合状态下表现出优异的机械强度和循环机械稳定性，以及良好的吸水性和血液吸收能力，具有快速的水和血液触发形状恢复能力。由于固有的高表面粗糙度，以及孔壁表面丰富的羧基和羟基，在促进红细胞和血小板聚集和粘附方面的表现优于其他商业止血产品(包括棉纱布、胶原海绵、CELOX纱布和CELOX颗粒)。通过小鼠肝穿孔伤口模型实验，进一步验证了花粉冻凝胶的止血性能。尽管需要进一步的临床试验，来确定止血过程中人类对花粉冷凝胶的免疫反应。此外，花粉冷冻凝胶如何促进伤口愈合的机制，也是一个值得进一步研究的重要课题。总的来说，这项研究为生物安全和非过敏性花粉冷冻凝胶的制造提供了一种可持续的设计策略，并指出了它们在生物医学应用中的潜在用途。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202311684
